Publicité annonçant une sécurité gastro-intestinale comparable au placebo ; notice scientifique reconnaissant un risque de perforations, d’ulcères ou de saignements.
Etude critique (Edité sur le net le 16 juillet 2000) : Rofecoxib (VIOXX ®) (Merck Sharp & Dohme 3/2000)
Publicité médiatique indirecte à la télévision – Minimisation des effets secondaires
LES PLACEBO DANGEREUX ? (juin 2000)
La firme Merck Sharp & Dohme a fait parvenir, ce 23 février 2000, aux médecins belges, une information publicitaire concernant le VIOXX ®, Rofecoxib, inhibiteur sélectif de la COX-2. Cette information affirme “…son profil de sécurité gastro-intestinale comparable au placebo.“
En annexe de cette lettre, les médecins ont reçu le Résumé des caractéristiques du produit/Notice scientifique, dans laquelle est mentionné : “Au cours des études cliniques, certains patients arthrosiques traités par le rofécoxib ont développé des perforations, ulcères ou saignements (PUS)… A des doses quotidiennes supérieures à 25 mg, les risques de symptômes gastro-intestinaux, d’œdème ou d’hypertension artérielle sont augmentés.” ; “Effets indésirables biologiques Non communs (>1/1000, < 1/100) :…toxicité gastro-intestinale dont perforation, ulcération et saignement,…“.
Saviez-vous qu’un placebo pouvait provoquer une perforation gastrique ?
Cette molécule a également été plusieurs fois présentée de manière dithyrambique à la RTBF alors qu’il s’agit d’un médicament sur ordonnance. Ainsi, en réponse à la question d’un auditeur (?), A. Weinberg répondait ce 8.05.2000 au micro de Matin Première à 7h.20 que “ce médicament déjà utilisé par plus d’un million de patients à l’étranger ne présentait pratiquement pas d’effet secondaire.” Ce qui est en contradiction avec les analyses critiques de ce produit.
La Lettre Médicale (1999 ;21(16):75-6) signale une incidence cumulée de perforations, d’ ulcères et de saignements de 1,5% après un an, dans les essais cliniques. Certaines études suggèrent que l’inhibition de la COX-2 pourrait interférer avec l’ovulation, le remaniement osseux et la cicatrisation des ulcères gastriques. Cette inhibition pourrait avoir un effet prothrombotique et pourrait même exacerber l’inflammation.
Pour rappel (voir Lettre du GRAS n°25, page 2 COX 2) : Le Geneesmiddelen Bulletin (2000 ;34(1):14) nous informe que dans le dossier d’enregistrement le taux de complications gastro-intestinales était moindre (mais existant !) qu’avec d’autres AINS. La dose des autres AINS employés nous semble particulièrement élevée, ce qui fausse probablement la comparaison : diclofénac 150 mg/J, ibuprofène 2400 mg/J, nabumétone 1500 mg/J.
Nous avons interrogé la firme MSD et l’inspection de la pharmacie sur ce sujet. Nous attendons leurs réponses. Gardons nous donc de conclusions hâtives et ne banalisons pas ce médicament aux yeux du grand public, le plus indigeste restant son prix (+- 1700 FB pour un mois).
SUITES : Les AINS COX sélectifs… à la mode… de chez nous (décembre 2000)
La publicité pour les AINS COX 2 sélectifs est toujours aussi pléthorique et les médicaments (VIOXX ® et CELEBREX ®) largement soutenus par de nombreux professeurs d’université et autres leaders d’opinion. Nous avons déjà entamé une action çà ce propos (Action n°50 : VIOXX ® : publicité médiatique indirecte à la télévision – minimisation des effets secondaires). De nombreuses études scientifiques sont publiées à propos de ces médicaments, largement utilisées pour la promotion publicitaire de ceux-ci. De nombreuses lectures critiques de ces études ont été publiées. De toutes ces lectures, nous avons retenus les éléments suivants.
- Les critères de jugement dans les études sont à analyser rigoureusement : l’étude de la présence d’ulcères en endoscopie est objective mais la signification clinique de cette observation n’est pas établie. L’association de l’ensemble des troubles digestifs ou l’association de certains d’entre eux d’importance clinique différente (par exemple un critère de jugement composé de douleurs abdominales modérée à sévère, de dyspepsie et de nausées) ne permet pas de préciser les risques sévères significatifs.
- Les nombreux critères d’exclusion existent pour l’entrée dans les études : nous n’avons donc aucune preuve actuelle de leur sécurité dans de nombreux cas : ulcère gastrique, duodénal ou oesophagien en activité, fonction rénale, cardiaque ou hépatique altérée, etc…
- Les effets indésirables rapportés : les effets indésirables observés dans les études dans les groupes placebo nous semblent particulièrement nombreux ; une recherche à ce propos serait peut-être utile, et permettrait de mieux préciser la signification exacte de l’affirmation de la non différence entre les effets indésirables constatés dans ce groupe placebo et dans un groupe traité par AINS COX 2 sélectif.
Il faut également comparer les AINS à des doses équivalentes au point de vue efficacité clinique. La dose d’ibuprofène de 2.4 g/J utilisée dans les études comparatives dans l’arthrose, ou de diclofénac de 150 mg/J dans l’arthrite rhumatoïde, sont supérieures aux doses habituellement utilisées dans le soulagement de l’arthrose. Prouver que les COX-2 sélectifs ont une meilleure marge de sécurité, que les autres AINS, à doses plus élevées, ne démontre pas, qu’à doses cliniquement efficaces, ils sont plus sûrs.
Peu d’études ont abordé les effets de ces AINS COX 2 sélectifs sur la rétention hydrique, la fonction rénale et surtout les conséquences cardiovasculaires.
Pour le critère PUS (Perforation, Ulcère, Saignement), il n’est pas formellement prouvé, à l’heure actuelle, que les COX 2 sélectifs en provoquent moins que les autres AINS.
D’autres études, avec des critères de jugement clinique pertinents sont indispensables pour confirmer le profil de sécurité de ces médicaments, notamment par rapport aux autres AINS et au paracétamol, particulièrement dans des groupes à risque.
Pour Farmaka, le paracétamol reste actuellement le premier choix pour le traitement de l’arthrose.
Quelques références :
- FARMAKA – Literatuur onderzoek. Niet-steroidale anti-inflammatoire middelen 1999 ;31-2.
- VAN DRIEL M, ART B, SOENEN K – De nieuwe COX-2 selectieven : een aanwinst ? Minerva 2000 ;5(02):225-9.
- FARMAKA – Doeltreffenheid en bijwerkingen van rofecoxib bij de behandeling van artrose 2000.
- LRP – Rofécoxib un antalgique AINS décevant Revue Prescrire 2000:20(208):483-5.
- PETERSON W, CRYER B – COX-1-sparing NSAIDs. Is the enthusiasm justified ? JAMA 1999 ;282(20):1961-3.
- REIS S – Celecoxib was similar to naproxen for rheumatoid arthritis with fewer endoscopic ulcers EBM 2000 ;5(3):75 critique de reference 7.
- SIMON L, WEAVER A, GRAHAM D et al – Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial JAMA 1999 ;282:1921-8.
- EMERY P et al – Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis : randomized double-blind comparison Lancet 1999 ;354:2106-11.
SUITES : A propos du Rofecoxib (Vioxx ®) (mars 2001)
BOMBARDIER a publié une étude [1] de comparaison des effets indésirables gastrointestinaux supérieurs chez 8076 patients atteints d’arthrite rhumatoïde et traités soit par Rofécoxib 50 mg soit par Naproxène 2 x 500 mg par jour. L’étude concernait des sujets de plus de 50 ans ou de plus de 40 ans sous corticoïdes.
Etaient exclus, présentant une arthrite inflammatoire d’autre étiologie, une opération du tractus gastrointestinal supérieur, une maladie intestinale inflammatoire, une insuffisance rénale (clairance créatinine de 30 ml ou moins), un hémocult positif, un état de santé précaire, une anamnèse de cancer ou d’abus de médicament dans les 5 ans précédant l’étude, un antécédent d’événement cardiovasculaire dans les 2 ans, un antécédent d’infarctus du myocarde ou de pontage coronarien dans l’année précédant l’étude, une obésité morbide, la prise d’aspirine, de ticlopidine, d’anticoagulant, de ciclosporine, de misoprostol, de sucralfate, d’inhibiteur de la pompe à protons ou d’anti H2 .
L’efficacité des deux médicaments était similaire.
Sur une durée moyenne de suivi de 9.0 mois, le taux d’effets gastro-intestinaux supérieurs indésirables (perforation ou obstruction gastroduodénale, saignement gastrointestinal supérieur, ulcère gastrointestinal symptomatique) fut de 2.1 pour 100 années-patients pour le Rofécoxib vs 4.5 pour le Naproxène, soit un RR de 0.5 avec I.C. à 95 % de 0.3 à 0.6 p<0.001. L’incidence de complications (perforation, sténose, hémorragie sévère) fut de 0.6 vs 1.4 par 100 années-patients avec RR de 0.4 avec I.C. à 95 % de 0.2 à 0.8 avec p=0.005.
Si la mortalité totale et le taux de décès était similaires pour les 2 groupes, l’incidence d’infarctus du myocarde fut plus élevée dans le groupe Rofécoxib 0.4 vs 0.1 dans le groupe Naproxène avec RR de 0.2 avec I.C. à 95 % de 0.1 à 0.7.
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SUITES sur les Coxibs : action du GRAS n° 61
Nous nous sommes faits encoxibés (septembre 2002)
Coxibs : troubles psychiatriques et choc anaphylactique (juin 2003)
Fraudes et rétention : (les Coxibs) moins d’effets indésirables prévus mais davantage observés (septembre 2004)
Effets indésirables des COXIBS (décembre 2004)
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Vioxx ®, un succès commercial, une publicité bien orchestrée, de nombreuses complicités (décembre 2004)
Avant son retrait du marché mondial, le rofécoxib (Vioxx®) avait bénéficié d’un large succès commercial, maintenu malgré des signes de toxicité de cette molécule. Regards sur le passé pour mieux analyser ce succès son mécanisme, et en tirer des conclusions utiles pour éviter le retour d’un échec aussi retentissant pour la santé et les deniers publiques.
A l’origine du succès, la grande presse et les media
“Soigner son arthrose sans bousiller son estomac”, tel était le titre d’un article paru dans un journal local belge (“La Nouvelle Gazette”) fin 1999, lors de la commercialisation du Vioxx®. Un des arguments développés pour demander son remboursement était : “en évitant des complications parfois très graves, nécessitant des traitements lourds, les coxibs contribuent à la réduction des coûts médicaux”.
“Arthrose : la révolution coxib” titrait Le Vif/L’Express du 19 mai 2000, sous-titrant : “cette nouvelle molécule soulage les patients sans entraîner les détestables effets secondaires des autres traitements. Mais elle est chère. Et pas encore remboursée”.
La pression, par la voie des media, de la firme pour obtenir un remboursement d’un médicament beaucoup plus cher que les autres AINS était lancée.
En février 2000, la presse radio-télévisée prenait le relais d’une “information” du public qui n’était qu’une publicité médiatique déguisée.
Ainsi, en réponse à la question d’un auditeur (?), A. Weinberg répondait le 8.05.2000 au micro de Matin Première à 7h.20 sur les antennes de la RTBF que “ce médicament déjà utilisé par plus d’un million de patients à l’étranger ne présentait pratiquement pas d’effet secondaire”.
Le Gras avait réagi à l’époque : Action 50 : Rofécoxib (Vioxx ®) mars 2000 – Publicité médiatique indirecte à la télévision – Minimisation des effets secondaires.
Relais : la presse médicale et les leaders d’opinion
Dans la presse médicale, les publicités furent ensuite envahissantes pour ce produit conçu “pour libérer de l’emprise de l’arthrose”, soit disant “sélectif, puissant, simple”, “L’AINS du XXIème siècle”.
Il a reçu le prix Galien 1999 et nos professeurs d’universités n’ont pas tari d’éloge pour ce nouveau médicament. Par exemple :
Pr Reginster : “c’est aussi une molécule qui va autoriser des traitements au long cours ce qui est à mon sens un élément clé pour une pathologie comme l’arthrose”.
Pr Appelboom (cité dans la Revue de la Médecine Générale, qui résume une journée de Rhumatologie à Gembloux le 9 décembre 2000, ainsi que dans La Semaine Médicale avec la même référence) : ” Les inhibiteurs spécifiques de la COX-2 sont un premier choix pour les patients à risque (> 65 ans, insuffisance rénale ou cardiaque, cortisone, risques gastro-intestinaux, tabac et/ou alcool, HTA + diurétiques et/ou IEC”.
Les études cliniques arrivent en renfort… ou sèment le doute
La publication de l’étude VIGOR en 2000 a jeté les premiers doutes sur la sécurité cardiovasculaire de cette molécule (voir l’article sur les effets indésirables des coxibs) . Ces doutes ont été très vite balayés par la firme Merck : “Merck confirms excellent safety profile of Vioxx ®” [2].
Les congrès internationaux suivaient ces “informations” des firmes : Eular 2001 concluait : “efficacité et sécurité du rofécoxib confirmées, extension des indications [3], malgré la découverte du caractère incomplet de la publication des études VIGOR et CLASS et de la publication de nombreuses mises en garde (principalement dans la presse de l’International Society of Drug Bulletins (ISDB) dont La Lettre du Gras fait partie).
Le flop
Le 30 septembre 2004, la firme Merck annonce le retrait du Vioxx ® (voir communiqué des sources d’information pharmacothérapeutiques indépendantes belges ci-contre).
Subitement, des articles fort critiques sont publiés dans la presse médicale scientifique.
Réactions au retrait du Vioxx ® dans la presse médicale scientifique
De très nombreuses réactions ont vu le jour suite à ce retrait. Citons-en quelques-unes pour faire le tour des différents aspects soulignés.
Le Lancet fait appel, face à un marketing agressif et aveugle des firmes, à une meilleure éaluation de l’efficacité et de la sécurité des médicaments avant leur enregistrement [4].
Dans le New England Journal of Medicine, Topol s’étonne de la passivité, pendant des années, de la FDA face à des informations indiquant pourtant un risque et appelle à une modification des procédures pour éviter une nouvelle pareille catastrophe (16 infarctus du myocarde ou accidents vasculaires cérébraux pour 1000 patients traités dans l’étude APPROVe) [5].
Les réactions posant le problème de manière plus globale et invitant ainsi à une réflexion approfondie du problème, nous semblent venir de Dieppe et coll et de Gilles Bardelay. Ces réflexions nous semblent complémentaires. En voici un bref résumé.
Dieppe et coll [6] font d’abord un résumé de l’intérêt théorique des coxibs, des résultats partiels puis complets des études publiées, du retrait récent du Vioxx® et des questions que ce retrait pose. La cardiotoxicité du rofécoxib est-elle un effet de classe des coxibs ? Ils proposent de nous interroger sur l’utilisation trop importante des AINS (en totalité) dans des douleurs dont l’origine n’est pas inflammatoire. Comment prévenir, à l’avenir, telle mésaventure ? En d’autres termes : quelles mesures doivent être prises pour garantir la sécurité des médicaments avant leur commercialisation ? La surveillance “post marketing” peut offrir une garantie en ce qui concerne cette sécurité, mais des erreurs méthodologiques peuvent entraîner des conclusions erronées. Dieppe et coll. suggèrent :
- une obligation légale pour toutes les firmes pharmaceutiques d’enregistrer prospectivement toute RCT ;
- une obligation légale pour toutes les firmes pharmaceutiques de rendre immédiatement publique tout effet indésirable sérieux mis en évidence dans une étude clinique après la fin de cette recherche ;
- s’informer en permanence de tous les effets indésirables similaires à ceux mis en évidence dans les études randomisées et d’observation publiées ou non ;
- élaborer progressivement de nouvelles interventions, dans le cadre d’études indépendantes, à large échelle, randomisées, avant l’enregistrement définitif d’un médicament ;
- établir une frontière financière nette entre les firmes pharmaceutiques d’une part et les chercheurs impliqués dans la réalisation d’études ou de synthèses de la littérature d’autre part.
Il est certain que de telles mesures ne satisferont pas l’industrie pharmaceutique, mais elles limiteront le nombre de personnes exposées à des risques imprévus et permettront de disposer de données fiables et non sous influence quant aux effets indésirables d’un médicament, avant sa mise à disponibilité complète.
Par ailleurs, un article publié par le journal Le Monde du 7 octobre 2004, rédigé par Gilles Bardelay, directeur général de La Revue Prescrire, souligne l’importance inhabituelle de cette problématique. Dans ces commentaires, l’auteur se plaint du cynisme des firmes pharmaceutiques, de leur imprévoyance et du manque d’information des prescripteurs et des enseignants du monde universitaire. Concernant les “leaders d’opinion” qui “se comportent en véritables “dealers” d’idées fausses et de prises de risque insensées” ou les medias grand public “qui se sont faits les colporteurs zélés des mirages promotionnels des firmes pharmaceutiques”, Bardelay ne mâche pas ses mots. Son message le plus important est que chacun doit balayer devant sa propre porte, une collaboration de toutes les personnes “de bonne volonté” étant indispensable pour éviter le retour d’un tel fiasco.
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Notes
[1] BOMBARDIER C, LAINE L, REICIN A et al – Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis N Engl J Med 2000 ;343 :1520-8.
[2] Whitehouse Sation, N.J., September 8,2000 – document for immediate release
[3] Patient Care septembre 2001
[4] The Lancet. Vioxx : an unequal partnership between safety and efficacy. Lancet 2004 ;364:1787-8
[5] Topol E. Falling the Public Health – Rofecoxib, Merck and the FDA. N Engl J Med 2004 ;351:1707-9
[6] Dieppe P, Shah E, Martin R, Jüni P. Lessons from the withdrawal of rofecoxib.. BMJ 2004 ;329:867-8
