Action n° 73 : EXPERIMENTATION HUMAINE. BELGIQUE (02.2003)

Carences éthiques et juridiques.

Quoi de neuf à propos de l’expérimentation humaine ?

Par Marie-Luce Delfosse

Dès avant la deuxième guerre mondiale, l’expérimentation humaine a été perçue comme une activité médicale qui pose de nombreux problèmes et appelle un encadrement normatif. Qu’en est-il, actuellement, à cet égard en Belgique ? Pour répondre à cette question, il importe de tenir compte non seulement des règles juridiques en vigueur mais aussi des principes éthiques posés sur le plan international. En effet, en cette matière, on est renvoyé à une interaction complexe de règles de natures diverses — éthiques, déontologiques et juridiques. Cette situation que j’ai désignée ailleurs par l’expression « polyphonie normative » me semble particulièrement indiquée vu la nature des problèmes soulevés par l’expérimentation humaine.

Je présenterai d’abord l’état du droit en Belgique (1), puis les principes éthiques reprécisés récemment (2). J’indiquerai ensuite pourquoi à mon sens la situation de polyphonie normative est nécessaire, même s’il faut espérer qu’une loi-cadre définisse les conditions juridiques de l’expérimentation humaine en Belgique (3). Enfin, je signalerai certaines des questions particulièrement brûlantes auxquelles est confrontée aujourd’hui l’éthique médicale (4).

1. L’état du droit en Belgique.

L’état du droit actuel en Belgique est bien décrit succinctement par le Comité consultatif de bioéthique dans le Rapport introductif à l’avis n° 13 du 9 juillet 2001 relatif aux expérimentations sur l’homme :

La légitimité des activités d’expérimentation n’est pas prévue dans l’A.R. n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l’exercice de l’art de guérir, de l’art infirmier, des professions paramédicales et aux commissions médicales (M.B., 14 novembre 1967), mais ces activités sont explicitement requises ailleurs (Loi du 25 mars 1964 sur les médicaments (M.B. 17 avril 1964), A.R. du 3 juillet 1969 relatif à l’enregistrement des médicaments (M.B. du 10 juillet 1969)).

Il faut noter en outre que la Directive européenne sur l’enregistrement des médicaments (Dir. 91/507/CEE de la Commission du 19 juillet 1991) a conduit à intégrer dans le droit belge la notion du « good clinical practice » (G.C.P.) ainsi que la référence à la Déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale (A.R. du 22 septembre 1992 modifiant l’A.R. du 16 septembre 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d’essais de médicaments à usage humain (M.B. 5 décembre 1992). Enfin, le Code de Déontologie Médicale du Conseil National de l’Ordre des Médecins du 1er mars 1993, impose aux médecins des principes déontologiques et le recours à l’avis d’un comité d’éthique indépendant.

L’article 70 ter de la loi sur les hôpitaux, inséré dans cette loi par l’article 194 de la loi du 25 janvier 1999 (M.B. 6 février 1999), donne désormais une base légale aux comités locaux en énonçant que « tout hôpital doit disposer d’un comité local d’éthique » et en déterminant leurs missions ; celles-ci sont, après un arrêt d’annulation de la Cour d’Arbitrage du 31 octobre 2000 :

« 1° une mission d’accompagnement et de conseil concernant les aspects éthiques de la pratique des soins hospitaliers ;

2° […] ;

3° une fonction d’avis sur tous les protocoles d’expérimentation sur l’homme et le matériel reproductif humain ».

On peut certes penser que ces normes sont insuffisantes. En pratique, elles sont complétées par les dispositions des « good clinical practice », la Déclaration d’Helsinki et les règles déontologiques.

Par ailleurs, l’expérimentation sur l’homme est traitée par la Convention du Conseil de l’Europe sur les Droits de l’homme et la biomédecine, Oviedo, 4 avril 1997.

Il faut aussi noter dans ce contexte la Directive Européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain (J.O. 1 mai 2001).

Il ressort de cette présentation qu’en Belgique les dispositions juridiques sont lacunaires. L’expérimentation humaine n’est pas envisagée dans sa globalité ; en définitive c’est par le biais de la législation européenne qu’un cadre normatif est tracé pour les essais cliniques de médicaments, ce qui laisse en suspens les autres activités expérimentales réalisées sur des humains. Cependant, l’expérimentation est traitée de façon plus globale par le Conseil de l’Europe dans la Convention sur les droits de l’homme et la biomédecine.

Par ailleurs, le 21 août 2001, Monsieur M. Thierry Giet a déposé à la Chambre une « Proposition de loi relative à l’expérimentation humaine, modifiant l’arrêté royal n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l’exercice de l’art de guérir, de l’art infirmier, des professions paramédicales et aux commissions médicales » [1]. Ce texte définit aussi les conditions à respecter lors d’une expérimentation et propose l’instauration d’un fichier fédéral de recensement des volontaires sains (art. 10).

Enfin, la loi-programme I du 24 décembre 2002 (M.B. 31 décembre 2002) comprend plusieurs dispositions importantes (art. 258, 1° et 2°) dans le cadre de la réalisation des essais cliniques. Ces dispositions comprennent entre autres une modification de l’article 6bis de la loi des médicaments concernant les conditions auxquelles peuvent être réalisés des essais (art. 258, 1°) ainsi que les modalités de définition des règles relatives à la composition et au fonctionnement des comités d’éthique (art. 258, 2°). L’avis favorable d’un comité d’éthique avant la réalisation d’un essai est désormais obligatoire. Ces dispositions visent à permettre l’exécution de la Direction européenne 2001/20/CE.

Pour leur part, le Parlement européen et le Conseil ont adopté le 6 novembre 2001 la Directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (J.O. 28 novembre 2001).

2. L’éthique internationale de l’expérimentation humaine.

Depuis les « Directives concernant les nouveaux traitements médicaux et l’expérimentation scientifique sur l’être humain » adoptées en 1931 par le Ministère de l’Intérieur du Reich allemand, de nombreux textes se sont attachés à définir les principes éthiques à respecter dans l’expérimentation humaine : les plus connus sont assurément le Code Nuremberg (1947) et la Déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale (AMM) dont la première version date de 1964 et qui fut revue en 1975, 1983, 1989, 1996 et 2000 afin de répondre à l’évolution des situations. Tous ces textes font valoir des exigences communes, notamment une expérimentation animale préalable, une proportionnalité entre les risques possibles et les bénéfices attendus, et un consentement éclairé, à quoi s’ajoutera, en 1975, l’examen préalable du protocole de recherche par un comité d’éthique indépendant.

C’est en 2000 que la révision de la Déclaration d’Helsinki fut la plus profonde. Signalons quelques-unes des nouveautés qu’apporte ce texte.

D’abord, la Déclaration concerne désormais non plus les seuls médecins mais aussi les « autres participants à la recherche médicale sur les êtres humains ». Ensuite, en parlant de « recherche médicale », elle ne s’attache plus aux seules expérimentations mais à toutes les formes de recherche menées sur des humains (principe 1). Enfin, elle présente la recherche comme un processus continu d’évaluation des nouveautés comme des évidences acquises au regard non seulement de leur efficacité mais aussi de leur qualité et de leur accessibilité (principe 6).

Par ailleurs, la Déclaration se pose désormais comme texte de référence qui doit être respecté par les déontologies et les législations nationales et internationales (principe 9). Elle semble ainsi prendre acte du rôle qu’on lui fait jouer dans ces textes. En effet, souvent, ceux-ci se réfèrent explicitement à la Déclaration pour définir les principes éthiques de base à respecter dans la recherche sur les humains. Ainsi en est-il notamment des Directives CE 2001/20 et 2001/83.

Une autre nouveauté importante est la restructuration du texte. Celui-ci définit désormais des principes fondamentaux applicables à toute recherche médicale et des principes complémentaires applicables aux recherches conduites lors d’un traitement. Cette structure nouvelle remplace la distinction établie auparavant autre « recherche clinique » et « recherche non thérapeutique ». Une telle distinction axée sur la finalité globale des actes favorisait la confusion entre les actes de soin et les actes de recherche. Par conséquent, dans les situations où se combinent les actes à visée thérapeutique et les actes à visée cognitive (et donc non directement thérapeutique), par exemple dans les essais cliniques de médicaments, il pouvait être difficile d’adopter à l’égard de chacun les actes, les normes et critères éthiques appropriés. Or, dans les activités de soin, les médecins peuvent prendre des risques très importants à l’égard de leurs malades s’il s’agit là des moyens de sauver la vie de ces derniers. Par contre, dans leurs activités de recherche, les médecins doivent se soumettre à des normes plus contraignantes dans la mesure où, par définition, la recherche poursuit une finalité cognitive dont le bénéfice n’est pas destiné au seul patient, mais à travers lui à d’autres. C’est en tenant compte de cette nouvelle distinction qu’est envisagé l’usage compassionnel d’une méthode nouvelle ou non éprouvée. Cet usage constitue une innovation : à ce titre, il ne relève pas de la recherche, mais de la pratique médicale. C’est pourquoi la Déclaration précise que la méthode essayée devra faire l’objet d’une recherche ultérieure dans toute la mesure du possible afin d’évaluer sa sécurité et son efficacité (principe 32).

La Déclaration d’Helsinki 2000 exige aussi le respect de la vulnérabilité des personnes. Celle-ci est envisagée de manière plus étendue qu’avant. Elle peut être économique, liée à l’état de santé, à l’incapacité de fait ou de droit, à l’insertion dans une structure fortement hiérarchisée, à la structure des essais (volontaires-malades) (principe 8).

De plus, le rôle des comités d’éthique est étendu. Outre l’examen préalable des protocoles de recherche, les comités doivent désormais assurer un suivi des recherches en cours. Les informations à leur communiquer sont, elles aussi, étendues. Le financement de la recherche, l’appartenance institutionnelle des investigateurs et les éventuels conflits d’intérêt doivent être signalés (principe 13).

Une des questions importantes et qui a fait l’objet d’une vive polémique est celle des modalités de comparaison dans les essais cliniques. En 2000, la Déclaration a exigé clairement une comparaison avec les meilleures méthodes diagnostiques, thérapeutiques ou de prévention en usage, et a limité la comparaison contre placebo aux études pour lesquelles il n’existe pas de méthode éprouvée (principe 29). Cette position a cependant été nuancée en octobre 2002 : avec l’appréciation d’un comité d’éthique, l’usage du placebo peut être admis pour des raisons méthodologiques contraignantes et scientifiquement valables à condition qu’il s’agisse d’une situation peu grave (« minor condition ») et que le patient n’encoure aucun risque supplémentaire ni de dommages sérieux et irréversibles.

Il est impossible de rendre compte ici du débat qui a entouré ce principe 29. Deux questions peuvent néanmoins en suggérer la teneur. Qu’entendre par meilleures méthodes en usage : les méthodes occidentales, ou les méthodes en usage dans les pays en développement où des recherches sont menées ? Peut-on mener des recherches contre placebo dans des pays en développement pour des infections graves (par ex. la transmission verticale du virus HIV) parce que dans ces pays les méthodes occidentales éprouvées ne sont pas disponibles et ne pourront être accessibles largement ?

On trouve des éléments de réponse à ces questions dans les International Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects définies fin 2002 par le Conseil des Organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) en collaboration avec l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Celles-ci rappellent et précisent deux principes déjà posés en 1993 dans la première version de ce texte : la recherche menée par un pays sponsor dans un pays hôte doit répondre aux besoins de santé et aux priorités du pays hôte, et satisfaire à ses critères éthiques (Guideline 3) ; un produit testé doit, au terme de la recherche, si elle est concluante, être rendu raisonnablement disponible pour la population impliquée (Guideline 10). Ce deuxième principe, envisagé en 1993 comme une possibilité dont il fallait informer les sujets impliqués dans la recherche, devient désormais une obligation. Par ailleurs, les sponsors et chercheurs étrangers ont l’obligation de contribuer à développer la capacité locale ou nationale des pays hôtes de concevoir et de conduire une recherche biomédicale (Guideline 20).

Ce texte mérite une lecture attentive. Ainsi, le commentaire de la Guideline 11 discute-t-il les situations où une comparaison contre placebo serait ou non admissible. Le critère de la mise à disposition du produit (sous une forme ou une autre) joue à cet égard un rôle décisif. On perçoit ainsi comment l’éthique médicale se trouve en définitive enserrée (ou prise au piège ?) par des règles économiques sur lesquelles elle n’a pas prise.

3. Pourquoi une « polyphonie normative » ?

Ce survol de deux textes récents et importants définissant les principes éthiques à respecter dans l’expérimentation humaine ne peut ici qu’indiquer quelques orientations et questions. Il suffit néanmoins pour saisir l’intérêt de la polyphonie normative évoqué plus haut. D’abord, il conduit à constater que cette polyphonie joue de fait puisque la Déclaration d’Helsinki se pose elle-même comme texte de référence que les législations et déontologies nationales et internationales doivent respecter. En outre, il permet de percevoir que les questions soulevées par l’expérimentation humaine ne peuvent être traitées seulement par le droit car elles exigent plus que la conformité formelle avec une règle juridique. Au-delà de cette conformité, il importe de promouvoir un esprit, une manière de mettre les règles en œuvre. Cette démarche-là relève de l’éthique.

Ceci ne signifie nullement qu’il faut se contenter de la situation actuelle d’un droit lacunaire. Mais il importe de se rendre compte que le droit, même complété, ne peut répondre à tout : une règle juridique telle que l’exigence du consentement éclairé ne peut être mise en œuvre adéquatement sans une attention à la singularité des personnes, à laquelle seule l’éthique peut sensibiliser.

4. Questions ouvertes.

L’éthique médicale se trouve aujourd’hui confrontée à d’autres types de questions encore, qui sont radicales et qui mettent en jeu les relations Nord-Sud.

Deux positions s’affrontent. Au nom de l’éthique, certains soutiennent qu’il faut donner à chacun les meilleurs soins disponibles, sans considération de lieux, et particulièrement lorsqu’il s’agit de pathologies lourdes, comme le Sida. D’autres soutiennent que seules sont acceptables éthiquement les études qui permettront de fournir des réponses utiles pour les patients, c’est-à-dire des réponses qui tiennent compte du contexte, notamment de ce qui est ou pourra être mis, de façon abordable, à la disposition de toute la population concernée [2]. Entre l’urgence des soins et une certaine conception de la science et de la justice distributive, l’éthique médicale cherche sa voie. La récente atténuation apportée au principe 29 de la Déclaration d’Helsinki à propos de l’usage du placebo suite aux objections des firmes pharmaceutiques et de la FDA montre que la tâche n’est pas terminée.

Les débats relatifs à la recherche médicale et aux essais cliniques, tout comme ceux, bien plus publics, qui concernent l’accès aux médicaments, sont marqués par l’émergence d’un enjeu nouveau et majeur : la fracture entre le Nord et le Sud. On peut établir un rapprochement entre les pôles qui se manifestent dans les deux domaines. Appliquer un principe de justice fondé sur la reconnaissance de la commune humanité des êtres humains où qu’ils vivent et qui pousse à chercher et à mettre en œuvre les moyens de les faire bénéficier partout des meilleurs soins disponibles, d’assurer un accès aux médicaments en fonction des besoins, à des prix non protégés par le système des brevets ? Ou appliquer un principe de justice différenciée : assurer des soins adaptés à l’état et aux possibilités du contexte, établir pour les médicaments des prix différents dans les limites compatibles avec la politique et les intérêts des firmes pharmaceutiques ?

*****

Lettre au conseil de l’Ordre

Monsieur le Président – Ordre des Médecins du Hainaut – Le 19.02.2003

Monsieur le Président, Cher confrère,

Préoccupés par le bon usage du médicament, nous nous interrogeons face à la pratique des procédures d’enregistrement des médicaments en Belgique et plus largement dans la Communauté Européenne. La Déclaration d’Helsinki, dans sa dernière version, précise que « les avantages, les risques, les contraintes et l’efficacité d’une nouvelle méthode doivent être évalués par comparaison avec les meilleures méthodes diagnostiques, thérapeutiques ou de prévention en usage ». Or actuellement les autorités sanitaires tant belges qu’européennes accordent une autorisation de mise sur le marché à tout nouveau produit plus efficace qu’un placebo et n’exposant pas à trop d’effets indésirables. D’après la revue Prescrire ( [3], [4]), un quart des autorisations de mise sur le marché sont accordées sans comparaison à un traitement de référence même quand ce traitement est disponible. Quand la comparaison est effectuée, de nombreux biais affaiblissent souvent les résultats. Cette situation est péjorative pour les patients enrôlés dans ces études et cette manière de procéder ne permet ni aux médecins ni aux pharmaciens de distinguer les vrais progrès thérapeutiques utiles aux malades.

Comment cette situation a-t-elle pu se développer puisque chaque étude doit être approuvée au préalable par un comité d’éthique cautionné par l’Ordre des Médecins et veillant au respect des intérêts des malades et des normes en vigueur (cf. article 92 du code belge de déontologie médicale) ?

Existe-t-il par ailleurs un document accessible aux médecins reprenant l’activité de ces comités d’éthique et évaluant la qualité de leur travail ? L’Ordre des Médecins a-t-il mis au point une procédure de contrôle de leur travail ? Existe-t-il une procédure de suivi par le comité d’éthique de la qualité de l’étude et du respect de son cahier de charges (disponibilités des résultats, suivi méthodologique, calcul statistique,…) ? Une procédure d’appel ou de contestation par un tiers est-elle possible ? Dans leur procédure d’approbation d’un essai clinique, les comités d’éthique suivent-ils un « guide » comparable p.ex. aux normes proposées par l’Agence Européenne du Médicament pour les études présentées dans le dossier d’enregistrement et reprises dans l’Arrêté Royal paru au Moniteur Belge du 5.12.92 ? La Conférence des Ordres européens s’est-elle déjà penchée sur la question en vue d’homogénéiser cette pratique ?

Est-il éthiquement admissible que certains comités d’éthique siègent dans des firmes pharmaceutiques ? Ne sont-ils pas exposés à des conflits d’intérêts susceptibles de compromettre leur impartialité (cfr. article 93 du code belge de déontologie médicale) ?

Nous attendons avec intérêt votre réponse qui nous permettra d’approfondir cette problématique avec plusieurs confrères intéressés. Vous remerciant d’avance de l’intérêt porté à notre missive, nous vous prions d’agréer, monsieur le Président, cher confrère, l’expression de nos sentiments confraternels.

Marc BOUNITON Michel JEHAES

*****

Réponse du conseil de l’Ordre

Le 26 février 2003, Le Conseil Provincial de l’ORDRE des MEDECINS du Hainaut a répondu à cette lettre en ces termes :

« Nous proposons un premier élément de réponse à vos questions :

1.Toute étude doit être soumise à l’avis d’un Comité d’Ethique (C.E.)« enregistré » par le Conseil National de l’Ordre qui en vérifie la composition. Le fonctionnement de ces comités est détaillé dans le Bulletin du Conseil National de l’Ordre des Médecins (BCNOM) n°55 p.32 et suivantes et date du 14.12.1991. L’avis émis par le comité n’a rien de contraignant, mais doit être communiqué aux personnes acceptant de se soumettre à l’expérimentation.

2. L’A.R. du 12.8.94 fixe les normes auxquelles les comités d’éthique hospitaliers doivent répondre. Ceux-ci sont devenus une condition du maintien de l’agréation des hopitaux.

A côté de ces comités fondés sur la loi, existent des comités non hospitaliers dont le seul devoir est donc l’agréation par le Conseil National. Les comités hospitaliers doivent dresser un rapport annuel de leurs activités et le remettre au comité consultatif de Bioéthique (CCB) qui est censé en vérifier le contenu. Le Conseil National de l’Ordre a invité tous les comités à lui adresser une copie de ce bilan d’activités, comme cela se faisait systématiquement avant 1994.

3. Il n’y a pas à proprement parler de procédure de contrôle du travail des C.E. Ils sont simplement tenus de respecter la norme déontologique apparue dans le code de 1992 suite à une modification de la Déclaration d’Helsinki mais non revu après la nouvelle déclaration adoptée à Edimbourg en 2000 ; ainsi qu’à respecter le contenu de l’avis adopté en 1991.

4. De même aucune procédure de suivi de la qualité ne paraît exister. D’une part, elle serait de la compétence du C.C.B. et d’autre part, celui-ci dans son avis n°13 du 9 juillet 2001 (Bioéthique Belgica n°9) s’en inquiète et souhaite un cadre légal. La récente loi programme aborde le sujet mais ne semble pas aller jusqu’à ce point.

5. La procédure d’appel ou de contestation nous semble ressortir de la question de la responsabilité des comités d’éthique. Cette question très débattue a conduit certains à préconiser une couverture des comités par une assurance en responsabilité civile, mais ceci ne pourrait qu’être la résultance d’un dommage causé par une expérimentation à propos de laquelle un avis favorable eut été émis par un comité local. D’autre part une contestation de l’avis émis ou de la procédure nous paraît du ressort du Comité National de bioéthique, mais cette opinion mérite d’être vérifiée auprès de l’instance en question. Le Conseil National de l’Ordre intervient lorsque la composition du comité local n’est pas conforme à ses recommandations. Il n’a pas de fonction disciplinaire laquelle est exercée par les Conseils Provinciaux qui sont compétents en cas de manquement au respect des normes déontologiques énoncées par le code et dénoncé par un tiers.

6. Des assemblées comme la Conférence des Ordres, le Comité Permanent des Médecins Européens et l’Assemblée Médicale Mondiale abordent ces questions. Une information à ce sujet peut être trouivée dans les BCNOM p.ex. n° 93 pp 16-19 (sept.2001) : Forum ; n° 95 pp 14-16 (mars 2002) : C.I.O